新一代明星RET抑制剂的头对头较量:BLU-667 vs LOXO-292
2018/6/22

来源:禾木 Pharmcube @医药魔方

RET(rearranged during transfection)是一个原癌基因,位于10号染色体。RET 基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK),属于钙黏蛋白超家族成员。

当生长因子与RET的胞外区域结合后,就会触发一系列细胞内的链式化学反应,根据受体所接受的信号,引起细胞的分裂、成熟并发挥相应功能。RET蛋白在几种神经(包括肠道和自主神经系统)的发育等方面发挥重要作用,正常肾脏的发育和精子产生都需要RET蛋白参与。

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RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1%~2%,在甲状腺乳头状癌(占所有甲状腺癌的85%左右)中的发生率为10%~20%,最常见的融合伴侣包括KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET基因突变在甲状腺髓样癌中的发生率为60%左右,最常见的突变位点是M918T。

201806221341193820.jpg来源:ASCO2018

目前对于RET基因改变的治疗方案主要是使用多激酶抑制剂类药物,比如卡博替尼、凡德他尼,由于靶向性不高,通常会发生脱靶导致的VEGFR抑制相关的严重毒性。

Blueprint Medicines Vs. Loxo Oncology

Blueprint Medicines和Loxo Oncology是近期名头比较噪的两家公司,分别有一款倍受关注的处于I期阶段的在研RET抑制剂BLU-667和LOXO-292。

Blueprint Medicines曾在今年6月6日与基石药业达成合作,将包括BLU-667在内的3款药物的中国开发权利许可给后者,交易总额3.86亿美元,其中包括4000万美元首付款。

Loxo Oncology是一家开发广谱抗肿瘤药的公司,去年凭借TRK抑制剂larotrectinib(LOXO-101)闪耀ASCO2017(见:闪耀ASCO2017,这家开发广谱肿瘤药的小公司火了),今年又因为LOXO-292成为ASCO2018的最大赢家之一(见:谁是今年ASCO的最大赢家?)。

Blueprint Medicines在AACR2018大会上公布了BLU-667的I期数据,Loxo Oncology在ASCO大会上公布了LOXO-292的I期数据。仅从数据公布时点和股价走势上看,显然是Loxo Oncology暂时胜出。

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BLU-667和LOXO-292的I期研究数据对比

二者的I期研究主要都是评估候选药物的安全性和初步疗效,入组患者的基线特征如下表所示。BLU-667招募了更多难以治疗的RET突变患者,LOXO-292 招募了体力比较差的患者(ECOG评分2分)和更多接受过多激酶抑制剂治疗的患者。

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I期研究的患者基线特征


安全性方面,BLU-667和LOXO-292 均有较好的耐受性,3级不良事件的发生率较低,未见4~5级严重不良反应事件。这一点,二者均优于临床上现有的多激酶抑制剂治疗方案。

疗效方面,在RET基因突变患者中,LOXO-292 和BLU-667的应答率接近,ORR分别为45%和40%;但是在RET基因融合肿瘤患者中,LOXO-292 的表现要好于BLU-667,ORR分别为77%和50%。

如下方瀑布图所示,在不考虑RET融合对象的情况下,LOXO-292显示出了较高的ORR。对于KIF5B-RET基因融合NSCLC患者,LOXO-292可以实现81%的客观应答(肿瘤缩小30%以上),对于非KIF5B-RET基因融合NSCLC患者,ORR为82%。

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来源:ASCO2018

而AACR2018公布的数据显示,19例之前接受过不同方案治疗的RET基因融合患者接受BLU-667治疗,中位治疗时间3.9个月(0.4~11.4个月),有14例患者的临床数据可评价,其中完全缓解0例,部分缓解7例,疾病稳定5例,疾病进展2例,ORR为50%。

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来源:AACR2018

77% vs 50%,这样一组ORR对比数据显示了新型RET抑制剂LOXO-292 和BLU-667对于RET基因改变患者的治疗潜力,有望为这类患者带来了新的治疗选择。


二者之间的差异可以用来解释股价的走势和投资人当前用脚投票的情绪,不过尚不足以说明LOXO-292一定优于BLU-667,毕竟二者的作用机制一致,后期的大型临床试验开发过程中还存在比较大的变数。

Ignyta/Roche之前报道过其RET抑制剂RXDX-105的Ib期研究结果,对于非KIF5B-RET基因融合肿瘤患者中,ORR为75%(6/8),但是在KIF5B-RET基因融合肿瘤患者中,RXDX-105的ORR为0%(0/14),显而易见,RXDX-105不具备覆盖KIF5B-RET基因融合的潜力。

相比之下,目前已经有比较充分的临床前和临床研究支持LOXO-292和BLU-667在调控KIF5B-RET融合方面优于RXDX-105的假设。

文献报道的RET抑制效力[1,3-4]

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参考文献
[1] Drilon et. al. LIBRETTO-001: A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers. 6/2/18. ASCO 2018 Annual Meeting.
[2] Subbiah et. al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors. 4/15/18. AACR Annual Meeting 2018.
[3] Subbiah, Vivek, et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discovery, 2018.
[4] Li, Gang G., et al. “Antitumor Activity of RXDX-105 in Multiple Cancer Types with RET Rearrangements or Mutations.” Clinical Cancer Research,2016.