新型抗糖尿病药物 —— SGLT 抑制剂专利技术分析
2018/2/2

王少华*,刘姝晶
(国家知识产权局专利局, 北京 100088)
[ 摘要] 钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂是治疗2 型糖尿病的新型药物,简介SGLT 抑制剂的作用机制和研发现状,重点分析SGLT抑制剂在中国的专利申请量、申请人、技术领域、重点公司等。通过比较国外申请人和国内申请人在专利技术方面的优势和劣势,为国内SGLT 抑制剂的深入开发提供参考。

糖尿病是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。随着人口老龄化以及肥胖发生率的增加,糖尿病的发病率呈逐年上升趋势,世界各地的糖尿病患者中有90% 为2 型糖尿病 。目前2 型糖尿病治疗药物的作用机制主要集中于增加胰岛素释放、增加胰岛素敏感性、抑制肠道吸收葡萄糖等,但是伴随着许多与药物相关的不良反应,如体质量增加、胰岛素分泌减少、低血糖、胃肠道不良反应等。因此,2 型糖尿病的药物治疗仍然是一个世界性难题,寻找和开发新型作用机制、毒副作用小的治疗药物,已成为学术界和医药工业界共同关注和亟待解决的热点问题。目前研究发现,通过抑制肾脏葡萄糖重吸收、增加葡萄糖排出可有效降低血糖,与之相关的钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂成为抗糖尿病研发的新靶点药物。
1 SGLT 抑制剂作用机制
健康成人每天约有180 g 的葡萄糖从肾小球滤过,但正常的肾脏仅通过尿液每天排出500 mg 葡萄糖,其余的均被重吸收。葡萄糖经肾小球滤过,90% 的葡萄糖通过SGLT2 在近曲小管S1 段被重吸收,其余10%通过SGLT1 在近曲小管远端的S3 段被重吸收。可见,SGLT2 在葡萄糖的重吸收中起主导作用,通过阻断SGLT,尤其是SGLT2,可减少近曲小管对葡萄糖的重吸收,排出多余的糖,从而降低血糖。SGLT2 抑制剂治疗糖尿病最大的优势是不引起低血糖。
2 SGLT 抑制剂研发现状
自2012 年欧盟委员会批准首个SGLT2 抑制剂达格列净用于成人2 型糖尿病患者的治疗,目前国外共有6 个SGLT2 抑制剂单方药物上市,分别为:强生、三菱制药的卡格列净(canagliflozin,或称坎格列净);阿斯利康的达格列净(dapagliflozin);勃林格殷格翰、礼来的恩格列净(empagliflozin,或称艾格列净);安斯泰来、日本寿制药的伊格列净(ipragliflozin,或称依格列净);大正制药的鲁格列净(luseogliflozin) 以及Chugai、Sanofi、Kowa 公司的托格列净(tofogliflozin)。前3 种获美国FDA 批准,后3 种获日本厚生劳动省批准。中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)于2017 年正式批准上市的首个SGLT2 抑制剂是阿斯利康公司的新药达格列净,可作为单药用于改善2 型糖尿病成人患者的血糖控制。目前国内有很多大型药企投入巨资研究SGLT2抑制剂,已有多个新药进入Ⅰ、Ⅱ期临床研究阶段。如何顺应国际上SGLT2 抑制剂发展趋势,抓住发展机会,提早进行专利布局,突破跨国医药巨头的专利封锁,在潜力巨大的糖尿病治疗药物市场中占有一席之地,是国内药企急需解决的难题。
3 SGLT 抑制剂的专利分析
在中国专利数据库(CNPAT)中,以“SGLT”为关键词,对涉及SGLT 的专利申请进行检索,共检索到178 件专利申请,截止日期是2016 年12 月26 日。通过对SGLT 抑制剂的中国专利申请量、申请人、分类号、重要申请人进行分析,研究国外主要专利权人在SGLT 抑制剂领域的专利布局,与国内该领域专利技术分布进行对比,客观分析我国在SGLT 抑制剂领域存在的技术优势和劣势,提出专利布局和产业发展方面的建议,以促进我国SGLT 抑制剂相关行业的发展。
3.1 申请量
图1 显示了最近12 年国内SGLT 抑制剂的专利申请公开量。2004—2016 年,国内总共公开了178 件SGLT 抑制剂的专利申请。在2008 年以前,SGLT 抑制剂的专利申请公开量均为个位数,2008 年以后,专利申请公开量逐年增长,到2015 年,专利申请公开量达到高峰,为43 件。可见SGLT 抑制剂在国内的专利申请量有逐渐增加的趋势。其中2016 年之后的专利申请数量有所下降,则是由于很多专利未公开导致(国内专利申请满18 个月公开,国外专利大多通过PCT 途径进入我国,从申请到公开周期超过32 个月),数据有低估的可能性。总的来看,国内关于SGLT 的研究处于技术发展期。

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3.2 申请人
图2 显示,排名前10 位的专利申请人中有6 个国外申请人,可见SGLT 抑制剂专利申请主要为国外申请,申请量最高的申请人勃林格殷格翰国际有限公司(德国)为国外申请人,显示出跨国制药公司在SGLT 研发领域有很强优势。
排名前10 位的申请人中国内申请人仅有4 位,分别是:广东东阳光药业有限公司、上海阳帆医药科技有限公司、佛山市赛维斯医药科技有限公司和山东轩竹医药科技有限公司,且国内申请人的申请总量不高,显示我国SGLT 制药领域的研发还处于起步阶段。
3.3 分类号
由于1 件专利申请可以有几个分类号,因此,对重点技术分析时不但要考虑主分类号,还要考虑副分类号,按照每个IPC 专利分类计数(即如果1 个专利有3 个分类号,记为3 件专利)。对178 件SGLT 抑制剂专利的分类号进行分析显示,这些分类号涉及1)A61K:医用、牙科用或梳妆用的配制品;2)A61P:化合物或药物制剂的特定治疗活性;3)C07D:杂环化合物;4)C07H:糖类及其衍生物、核苷、核苷酸、核酸;5)C07C:无环或碳环化合物。从化合物采用的分类号来看,SGLT 抑制剂的结构主要为杂环化合物,其次为糖类衍生物,再次为无环或碳环化合物(见图3)。世界上首个被发现的SGLT 抑制剂是根皮苷,从分类号上来看其属于C07H。现有C07H 分类号的SGLT 抑制剂专利申请也多为根皮苷的衍生物。


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3.4 重要专利申请人专利申请分析
3.4.1 勃林格殷格翰国际有限公司
勃林格殷格翰国际有限公司是国外SGLT2 抑制剂的主要研发公司。作为目前国际上已上市的6 种SGLT2 抑制剂之一的恩格列净最初就是由勃林格殷格翰独立研发的,后与礼来公司联合开发。恩格列净的优势在于不仅能降低血糖,且能降低心血管疾病死亡的风险,是美国FDA 批准的首个用于降低2 型糖尿病合并心血管疾病成人患者的心血管死亡风险的SGLT2 抑制剂 。糖尿病患者心血管事件病死率是未患糖尿病者的1.7 倍 ,恩格列净为2型糖尿病合并心血管疾病的成人患者的治疗带来希望,具有广阔的市场前景。
在SGLT 抑制剂专利申请中,以勃林格殷格翰国际有限公司为申请人,共检索到22 件专利申请(同族专利记为1 件),其中7 件属于恩格列净专利(见表1)。
在化合物专利方面,勃林格殷格翰国际有限公司的恩格列净化合物专利于2005 年申请了PCT 国际申请,这件PCT 国际申请是恩格列净的基础专利,公开号是WO2005092877A1, 进入中国的申请号是CN200580006944,后又分案申请了4 件专利申请。该专利采用马库什通式进行撰写,取代基范围广泛,从而涵盖了一系列具有相同根皮苷母核结构的化合物,对后来者形成了一定的专利壁垒。该化合物专利直到2015 年才在中国获得授权,授权的权利要求仅保护了恩格列净及其对应异构体和相关药物组合物、制药用途等。原因是最初要求保护的通式化合物与在先公开的达格列净区别仅在于部分取代基不同,删除与达格列净结构相近的化合物后才获得授权,授权的权利要求保护范围大大缩小。
在外围专利方面,从2006 年起,勃林格殷格翰国际有限公司在恩格列净的晶型专利(WO2006117359A1)和制备方法专利(WO2006120208A1)方面就已开始布局,且在中国获得授权。之后恩格列净的专利保护重点在联合用药方面,WO2008055940A2 要求保护和二甲双胍等的联合用药,WO2010092124A1 要求保护和利格列汀的联合用药。但由于最早的恩格列净化合物专利CN200580006944 已经公开了和二甲双胍等的联合用药,因而WO2008055940A2 的中国申请CN200780041878 被驳回。WO2010092124A1 的中国申请均为驳回状态。WO2013007557A1 要求保护在肾损伤如肾病中的应用,其中国申请处于驳回状态,WO2012163990A1要求保护因精神安定剂治疗诱发的代谢障碍,其中国申请处于视撤状态。
从与联合用药对应的上市药物来看,美国FDA 在2015 年1 月批准勃林格殷格翰公司的糖尿病复方药物Glyxambi,这款复方药物由SGLT2 抑制剂恩格列净与DPP-4 抑制剂利格列汀组成,与来自阿斯利康、强生/Tanabe 及辉瑞/默沙东的产品展开竞争。美国FDA在2015 年9 月批准勃林格殷格翰的糖尿病复方药物Synjardy,该复方药物与FDA 在2013 年8 月批准的强生公司的Invokamet 和2014 年10 月批准的阿斯利康的Xigduo 展开竞争。勃林格殷格翰这2 款已上市复方药物的专利在中国未获得授权,为中国的仿制药企业在该领域的开发留下一定空间。

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从上述专利分析来看,勃林格殷格翰公司的专利保护具有以下特点:1)专利布局全面,形成有效专利壁垒。从化合物的基础专利开始布局,围绕化合物专利,进行了制备方法、晶型专利、联合用药专利的布局。勃林格殷格翰公司是最早在中国进行该药晶型专利申请的制药公司之一。同时,该公司还不断对恩格列净的结构进行改进,申请了对恩格列净化合物的取代基进行一些基团替换的专利。从授权前景来看,仅仅进行常规基团替换获得的新化合物可能会因为不具有创造性而无法获得授权,这种专利上的不确定性不利于具有上市前景的药物的保护。为了获得授权的产品专利,勃林格殷格翰公司提早进行了这些新化合物的晶型专利和联合用药专利布局,为未来可能进入市场的药物保驾护航。2)与其他医药巨头联合开发。除了恩格列净是与礼来公司联合开发之外,还有2 件专利是与味之素株式会社合作申请,要求保护的是一种新的具有吡唑基取代的SGLT2 抑制剂。
3.4.2 广东东阳光药业有限公司
广东东阳光药业有限公司是国内新药研发走在前列的公司之一,近年来申请了众多的新药专利。广东东阳光药业有限公司曾申请多件PCT 国际专利,有的专利申请显示其在某些药物研发领域紧跟国际研发前沿技术,有良好的发展前景。广东东阳光的SGLT 抑制剂专利申请要求保护的化合物是在达格列净的基础上进行的结构改造,即在达格列净化合物的吡喃糖环上增加了桥环或螺环,其重要专利如表2 所示。

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从上述专利分析来看,广东东阳光在SGLT 抑制剂领域的研发具有以下特点:1)对于SGLT 抑制剂的开发时间晚,全部专利的申请日在2013 年之后。2)专利布局不完善,化合物专利之后并未紧跟着申请化合物的晶型专利、复合物专利。3)化合物专利虽然巧妙避开已有专利获得授权,但仍属于在已有上市药物基础上的结构改进,未发现全新结构。4)未同时进行心血管疾病方面研究,不明确是否能够同时作为SGLT2 抑制剂和防治心血管疾病药物。5)均为单一申请人,未进行联合申请。
4 SGLT 抑制剂专利分析的启示
4.1 进行全面专利布局
从中国专利申请状况来看,国外申请人已经开始在中国对于SGLT 抑制剂进行专利布局,且专利布局比较全面。由国外公司的专利申请实践来看,围绕化合物专利,进行其晶型、化合物制备方法、复方药物专利申请进行保护,能够延长药物的保护期限。国内的药企在专利布局方面还有待完善,政府相关部门可以在专利分析、专利申请、专利保护等各个方面进行支持。
4.2 挖掘有价值专利
国外医药巨头围绕SGLT 抑制剂的化合物专利进行了外围专利申请,包括晶型专利、复方药物专利等。但是,从国内授权情况来看,这些外围专利申请很多并没有在中国获得授权,尤其是国外已上市的复方药物,在国内没有专利授权,这为我国药企在本领域的市场发展留下了一定空间。
4.3 联合开发是主要趋势
国际上已上市的6 个SGLT 药物中,有4 个是几大医药巨头联合开发。药物开发的巨大投入迫使跨国医药巨头都使用联合开发的手段。作为国内药企,尽管起步晚、技术落后、规模小,但为在糖尿病药物市场占有一席之地,更需要借助各种手段赶上医药发展的浪潮。由于SGLT 抑制剂的药物研发耗资巨大,且周期长,单单依靠国内单一的研究组织难以完成新药从研发到上市的漫长过程。因此进行国际合作、借助跨国药企或国外大学、研究机构的技术优势是目前药物研发的新趋势。联合开发的具体方式包括:项目引进,例如可以选择国外已经研发到一定程度的SGLT 新药进行合作开发;还可以进行项目转让以及合资与并购等,例如广东东阳光已经获得专利授权的几个SGLT 抑制剂有很好的市场前景,通过合作或技术引进等可以加快上市步伐。通过多种形式的国际合作,缩短与发达国家研发水平的差距,争取早日使得我国自主生产的SGLT 抑制剂药物进入临床应用。

文章转自《药学进展》